Le Retour de Sherlock Holmes : le détective le plus célèbre du monde trouve sa vie morne et sans aucun défi à relever après la mort de son ennemi intime Moriarty. Après avoir concocté une formule de son propre cru retardant les effets de l'âge, Holmes «s'enterre» dans un coffre caché dans une maison de San Francisco, avec l'intention de se réveiller cent ans plus tard, dans l'espoir d'élucider des mystères futurs. Le corps d'Holmes est toutefois découvert sept ans avant la fin du siècle par Amy Winslow, charmante jeune médecin qui va vite devenir son nouveau Watson.