Lilo et Stitch coulent des jours heureux auprès de leurs fidèles compagnons d'aventure. Mais c'est sans compter sur les desseins diabolique du docteur Jacques von Hamsterviel, ancien associé de Jumba qui est le créateur de Stitch. En effet, Hamsterviel veut posséder toutes les expériences de Jumba semblables à Stitch. Un jour, Jumba est enlevé et Lilo et Stitch vont tout faire pour le sauver, même jusqu'à réveiller l'une des instables expériences de Jumba….