Après avoir vaincu Dracula, Van Helsing se voit accorder l'immortalité par l'Eglise dans le but de poursuivre et d'éliminer les vampires de la surface de la Terre. Sa chasse le conduit à travers le temps, sur tous les continents pour mener une lutte sanglante contre des tueurs et une armée de démons dirigés par Sebastian, le Vampire qui a pris la seule femme que Van Helsing ait jamais aimé....