L'organisation criminelle THRUSH a volé la bombe H975 et réclame 350.000.000 dollars, payables dans les 72 heures par son ancien adversaire : Napoléon Solo. L'évènement oblige l'agence U.N.C.L.E. (United Network Command for Law and Enforcement) à réactiver les deux agents de sa section II, Solo et Illya Kuryakin, qui ont tous deux quitté ses rangs 15 ans plus tôt et qui sont depuis retournés à la vie civile : Kuryakin comme un créateur de mode, Solo en tant qu'homme d'affaires indépendant….